Metabolisme xenobiotik selalunya dibahagikan kepada tiga fasa:- pengubahsuaian, konjugasi, dan perkumuhan. Tindak balas ini bertindak serentak untuk menyahtoksik xenobiotik dan mengeluarkannya daripada sel.

Fasa I – pengubahsuaian

Dalam fasa I, pelbagai enzim bertindak untuk memperkenalkan kumpulan reaktif dan polar ke dalam substratnya. Salah satu pengubahsuaian yang paling biasa ialah hidroksilasi yang dimangkin oleh sistem oksidase fungsi campuran yang bergantung kepada sitokrom P-450. Kompleks enzim ini bertindak untuk menggabungkan atom oksigen ke dalam hidrokarbon tidak diaktifkan, yang boleh mengakibatkan sama ada pengenalan kumpulan hidroksil atau N-, O- dan S-dealkilasi substrat.[1] Mekanisme tindak balas oksidase P-450 diteruskan melalui pengurangan oksigen terikat sitokrom dan penjanaan spesies oksiferil yang sangat reaktif, mengikut skema berikut:[2]

Tindak balas fasa I (juga dipanggil tindak balas bukan sintetik) boleh berlaku melalui pengoksidaan, pengurangan, hidrolisis, penggelungan, penyahgelungan dan penambahan oksigen atau penyingkiran hidrogen, yang dijalankan oleh pengoksidaan fungsi bercampur, selalunya di dalam hati. Tindak balas oksidatif ini biasanya melibatkan sitokrom P450 monooksigenase (sering disingkat CYP), NADPH dan oksigen. Kelas ubat farmaseutikal yang menggunakan kaedah ini untuk metabolismenya termasuk fenotiazina, parasetamol dan steroid. Jika metabolit tindak balas fasa I adalah cukup berkutub, ia mungkin mudah dikumuhkan ketika ini. Walau bagaimanapun, banyak produk fasa I tidak disingkirkan dengan cepat, dan mengalami tindak balas seterusnya, di mana substrat endogen bergabung dengan kumpulan berfungsi baharu untuk membentuk konjugat yang sangat berkutub.

Fasa II – konjugasi

Dalam tindak balas fasa II yang berikutnya, metabolit xenobiotik yang diaktifkan ini digabungkan dengan spesies bercas seperti glutation (GSH), sulfat, glisin atau asid glukuronik. Tapak pada ubat di mana tindak balas konjugasi berlaku termasuk kumpulan karboksi (-COOH), hidroksi (-OH), amino (NH2), dan tiol (-SH). Produk tindak balas konjugasi telah meningkatkan berat molekul dan cenderung kurang aktif daripada substratnya, tidak seperti tindak balas Fasa I yang sering menghasilkan metabolit aktif. Penambahan kumpulan anionik yang besar (seperti GSH) menyahtoksik elektrofil reaktif dan menghasilkan lebih banyak metabolit berkutub yang tidak boleh meresap merentasi membran, dan mungkin, oleh itu, diangkut secara aktif.

Fasa III - pengubahsuaian lanjut dan perkumuhan

Selepas tindak balas fasa II, konjugat xenobiotik boleh dimetabolismekan lagi. Contoh biasa ialah pemprosesan konjugat glutation kepada konjugat asetilsisteina (asid mekapturik).[3] Di sini, residu γ-glutamat dan glisina dalam molekul glutation disingkirkan oleh gama-glutamil transpeptidase dan dipeptidase. Dalam langkah terakhir, sisa sistein dalam konjugat mengalami pengasetilan.

Konjugasi dan metabolitnya boleh dikumuhkan daripada sel dalam fasa III metabolisme, dengan kumpulan anionik bertindak sebagai tag pertalian bagi pelbagai pengangkut membran keluarga protein rintangan multidadah (MRP).[4] Protein ini ialah ahli keluarga pengangkut kaset pengikat ATP dan boleh memangkinkan pengangkutan bergantung kepada ATP bagi pelbagai jenis anion hidrofobik,[5] dan dengan itu, bertindak untuk mengeluarkan produk fasa II ke medium ekstrasel, di mana ia mungkin diproses dengan lanjut atau dikumuhkan.[6]